01研究背景

吡唑在许多药物中是关键的药效基团。1969年从链霉菌中分离出的吡唑衍生物（1）具有广谱抗病毒活性。多种重磅药物塞来昔布（2，Celebrex），利莫那班（3，Acomplia），西地那非（4，Viagra）和近批准的肺癌药物克唑替尼（5，Xalkori）具有吡唑亚结构。

Figure 1具有吡唑结构部分的化合物

目前已经开发出许多用于合成吡唑方法。其中，通过肼与1,3-二羰基化合物或其替代物的环缩合反应直接吡唑较为常见（Scheme 1）。

由于存在商业供应的原料酮胺和肼使得knorr反应成为制备吡唑吸引力的方法之一。课题组在合成N-芳基吡唑6时深入研究了反应过程中的关键中间体。

传统反应中经重氮化反应、还原反应、缩合反应合成目标吡唑衍生物。此过程存在一些需要解决的问题：

1：化合物9由于合成过程中产生锡的氧化物分离纯化困难

2：缩合过程形成咔唑异构体，需柱层析纯化；

3：高活性中间体重氮8和肼9小规模合成相对简单，DSC显示规模放大时存在很大安全隐患。

因此，课题组集中精力开发连续流以解决安全问题。

间歇反应转化为连续反应

对每步反应进行探索，设计适合连续化的反应条件。

1：重氮盐苯胺7在以下水溶液（NaNO2，HCl）或非水（t-BuONO，BF3·THF）条件反应很好。

2：SnCl2还原是反应过程中不可替代的，而重氮盐化合物8直接进行还原会由于形成重氮盐过程中杂质导致还原收率很低。另外SnCl2使用产生的副产物导致反应后产生乳白混合物，不利于连续化实现，而强酸强碱条件氧化锡可溶解，但是不利于两性化合物9和化合物6分离。

3：甲基保护的苯胺衍生物作为起始原料，具有更清洁的过程和更方便的肼15或吡唑16的分离。

根据做的这些研究，课题组设计出了适合连续化的合成路线图 Scheme 3。

经过优化后连续合成流程图如下

反应装置包括1：两台具有无阀旋转和往复功能的计量泵输送原料，2：两组不锈钢T型混合器， 3：PTFE管式反应器，4：提供100PSI的自动压力控制器，5：在线分离CSTR装置，6：接收装置。

此反应装置运行两次，800-1000 g的投料量，化合物6的总收率为 51-55％。

此反应在运行前需要遵循（1）使用的所有管道和配件在实验温度时应耐受更高的压力。确保可以在承受高达250psi的压力下无泄漏。（2）尽管安装了自动背压装置，在100psi运行压力下仍严密监控设备的运行。（3）如果由于固体团聚而形成压力，需立即用水进行冲洗且避免暴露在空气中。

化合物15*转化至吡唑16，除去水相，有机相用6N NaOH水溶液洗涤，浓缩。粗产物使用PhBCl2在甲苯中进行脱甲基得到吡唑终产物。

课题组实现了重要中间体吡唑的连续化多步合成，实现了间歇与连续化的转化，提高了重氮中间体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

03总结

1. 课题组证实了连续流技术能够实现N-芳基吡唑衍生物。

2. 该连续流工艺的主要优势在于实现了间歇与连续化的转化，提高了重氮中间体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

3. 经过优化后连续合成流程图如下

反应装置包括：1：两台具有无阀旋转和往复功能的计量泵输送原料，2：两组不锈钢T型混合器，3：PTFE管式反应器，4：提供100PSI的自动压力控制器，5：在线分离CSTR装置，6：接收装置。

文章摘自：dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

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