流动化学和连续处理：比以往更主流！

　更新时间：2025-03-30　点击量：803

美国化学会（ACS）旗下期刊《Organic Process Research & Development》在其2024年的特刊《Flow Chemistry Enabling Efficient Synthesis 2024》中刊登了题为《Flow Chemistry and Continuous Processing: More Mainstream than Ever!》的文章，为读者提供了流动化学和连续处理技术在现代工业中日益增长的重要性和应用的全面概述，并讨论了这些技术如何变得越来越主流。

文章强调了流动化学和连续处理技术如何被广泛采纳，并在精细化学品、农用化学品和制药行业中发挥着关键作用；并强调了学术研究在流动化学中的重要性，以及如何通过教育和培训为工业界提供熟练的流动化学人才。同时，文章也清晰地传达了工业界与学术界在连续流动化学领域中的互补合作关系。

　　一、连续制造越来越主流

　　文中写到，连续制造（CM）现在可以被视为一种主流技术，广泛应用于精细化学品、农用化学品和制药行业。现在，遇到具备流动反应经验的（本科）学生或博士后已经变得司空见惯，流动化学中在学术研究的重要性，这对于在劳动力方面提供受过连续制造培训的新人才至关重要，但公司也必须继续投资于现有员工的培训和教育，以保持对连续制造领域的核心技术知识的掌握。无可争辩的是，尽管工业领域化学家经常在众多连续流动概念方面提供着领导力，但他们也经常依赖学术界来开创新的反应或设备类型，并引入这些新方法来解决工业中的问题。这可以带来重要的学术-工业合作，除了培训具备连续制造知识的学生外，还有助于加快大学中许多研究的进展。

　　在拥有自己制造能力的制药公司中，许多甚至大多数公司最近都安排了专门从事流动过程的部门或人员。尽管这一事实令人鼓舞，但仍有可能未能充分利用连续制造技术的潜力，以实现更广泛的创新和改进。许多农用化学品和制药公司将先进中间体制备外包出去，只留最后的关键步骤在公司内部进行，这些步骤通常化学复杂性较低。在最终生产步骤之前，连续制造（CM）的上游环节存在着巨大的机会，许多最困难的化学转化都在那里进行，这些工作通常由CMO来完成。

　　二、CMO连续制造能力持续增强

　　显然，CMO的连续制造能力正在增强。许多精细化学品或制药领域的合同制造商提供各种连续处理能力，包括从简单的活塞流反应器（PFRs）或连续搅拌槽反应器（CSTRs）到更复杂的设备模式，如光化学或填充床氢化反应器，甚至在连续流中进行萃取或结晶等分离操作的能力。或许最令人鼓舞的是，一些CMO现在在这些领域拥有真正的能力，并且可以让客户在最少的投入中来开发和实施某些连续制造过程。虽然并非每个案例都是如此，但十年前的情况并非这样，当时大多数CMO要么尚未开始实施连续制造，要么刚开始朝这个方向发展。

　　是什么导致了CMO中连续制造技术使用度的快速变化？答案无疑是复杂的，但它肯定包括制造商意识到这些技术的好处以及客户对连续制造需求的增加。流动的最重要好处没有改变，但CMO似乎已经意识到他们必须提供连续制造能力，否则就会将客户拱手送给竞争对手。当然也不能忽视在监管领域发生的关于连续制造适应性的变化。随着ICH Q13的最终确定，连续制造过程如何开发以及如何与监管机构沟通的框架已经到位，对于“监管机构将如何处理我提交的连续制造？”的担忧减少了。

　　三、连续分离潜力巨大

　　展望未来，所谓的“端到端连续制造”的优点是有争议的（并且正在被讨论！）。“端到端流程，甚至仅仅是链接在一起并同时运行的连续制造流程（例如，活塞流反应器（PFR）和一个链接的分离单元操作）在行业中仍然是相对不常见的。我们经常选择批次-流动混合模式，其中通常将反应部分进行独立的流动单元操作，随后的后处理工作以批次模式进行。当相邻的流动单元操作相链接时，进行这些操作的复杂性和挑战性就大大增加了，特别是如果这些过程在严格的质量约束下进行，如现行的cGMPs。

　　然而，值得注意的是，在连续分离单元操作中存在着巨大的潜力。像逆流萃取、薄膜蒸发或动力学控制结晶这样的连续分离操作，在产量、安全性、去杂、资源利用等方面，相比批次操作的同类工艺，可以带来神奇的优势。尽管许多化学家和工程师现在已经学会了寻找实施流动反应的机会，但在设计和商业化新的合成时，也应该寻找可能存在的有利的流动化分离。相信流动分离能力将像流动反应单元操作一样普及。

　　四、三个值得关注的案例

　　在2024年特刊中有许多值得注意的文章，但有三篇特别引起了我们的注意。许多团队描述了他们开发KRAS G12C抑制剂的方法，这个以前无法成药的靶点已在肿瘤药物开发中变得普遍。许多小分子抑制剂具有一个密集官能化的联苯环系统，其中一些是阻转异构体。来自Genentech和Roche的一个团队（DOI:10.1021/acs.oprd.3c00164）描述了连续流动技术在Grignard交换反应和随后的转金属化到芳基锌试剂的应用（Scheme 1），芳基锌试剂是形成联苯键的关键。连续过程使得在更高温度下操作成为可能（-20℃vs-70℃），这是在现有设备中将连续反应过程放大到商业规模的一个重要因素。连续过程在公斤级规模上得到展示，并在随后的Negishi偶联反应后得到了72%的分离产率。

形成N−N键可以是合成芳香杂环的有力方法。来自 TCG GreenChem Inc. 的一个团队（DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00184）展示了利用多步连续处理工艺从吡咯合成2-氰基吡咯（Scheme 2）。在连续流动过程中，通过原位生成的氯胺，实现了吡咯的N-氨基化反应。在连续流过程中，之前报道的用于氨基化的碱——氢化钠，被更安全的叔丁醇钾所取代。几项工艺安全改进被提及为这项工作的驱动因素，多步反应的最终产率为52%，纯度高，检测结果良好。通过连接包括分离步骤在内的多个单元操作，包括分离过程，可以同时实现一系列复杂的化学反应。从这个角度看，这项工作给人留下了深刻的印象。

最后，Jiang及其同事披露了一个有趣的连续反应器设计案例（DOI:10.1021/acs.oprd.3c00328）。他们构建了含八个迷你连续搅拌槽反应器（mini-CSTRs）的一个系统，这些反应器能够进行垂直或水平流动，并内置了LED阵列，具有搅拌和冷却功能（Figure 1）。这一反应器设计被证明除了常规催化剂外，还可以耐受固载催化剂的使用，如掺铀玻璃棉。在玻璃棉载体催化剂案例中，展示了至少12个循环的催化剂回收，且活性没有损失。该反应器经过了一些光化学应用的测试，包括氧化和酮羧化。这是一个通过反应器设计的改进如何进一步为连续制造应用提供特定或特殊反应条件的例子。

　　随着流动化学和连续处理技术的不断进步，其在化学合成领域的应用已经变得比以往任何时候都更加主流。这一转变不仅提高了生产效率，降低了成本，还为解决复杂的化学问题提供了新的方法。文章呼吁业界继续投资于技术创新和人才培养，以保持这一领域的竞争力，并期待未来的研究能够进一步推动流动化学和连续处理技术的发展，为化学合成带来革命性的变化。

　　
作为流动化学技术提供商，欧世盛公司始终专注于微反应连续流化学合成技术及仪器设备的研发与应用，其产品和解决方案广泛应用于制药、精细化工、新能源、半导体等多个行业。公司不仅提供从实验室到工业生产的全流程解决方案，还通过与清华大学等高校的合作，建立了流动化学应用开发实验室，致力于将学术研究成果转化为实际生产力。

　　未来，欧世盛将继续深耕流动化学领域，并拥抱AI等新兴技术，通过技术创新和人才培养，为行业的发展贡献自己的力量。与此同时，公司将以开放的心态与学术界和产业界携手合作，共同推动连续流技术在化学合成领域的应用与发展。

ABOUT期刊：Organic Process Research & Development

特刊主题：Flow Chemistry Enabling Efficient Synthesis

2024出版日期：2024年5月17日

DOI：10.1021/acs.oprd.3c00483

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