在医药与农用化学品制造领域，连续多步流动合成技术因无需分离中间体、传质传热效率高、工艺安全可控等优势，被视为推动行业向连续化生产转型的核心技术。然而，上下游反应兼容性差是多步流动合成面临的核心挑战，长期制约着该技术的规模化应用。

近日，福州大学陈芬儿/刘晨光研究团队在《JACS Au》联合发表一篇关于多步流动合成的论文《Enhancing Reaction Compatibility in Telescoped Multistep Flow Synthesis via Hybridizing Micro Packed-Bed/Micro Tubing Reactors: Application to Cyproflanilide and Broflanilide》，聚焦串联多步流动合成中的反应兼容性难题，提出微填充床反应器（μPBRs）-微管反应器（μTRs）混合流动系统的创新策略，并成功应用于间二酰胺杀虫剂环丙氟虫胺和溴虫氟苯双酰胺的八步流动合成，为连续化药物 / 农用化学品生产提供了关键技术支撑。

欧世盛为该研究提供了注射泵、柱塞泵、氢气发生器、单通道催化剂评价装置等设备支持，并提供了氢化反应所用的非均相催化剂。

导图

连续多步合成的困境

连续多步流动合成通过微通道（内径 50-3000μm）将多步反应串联，可规避传统批次 “一锅法" 的效率低、安全性差等问题。但反应类型的多样性（如非均相氢化、均相酰胺偶联、双相脱卤等）对溶剂、温度、压力的差异化需求，引发了四大核心挑战：一是催化剂交叉污染，导致后续反应失活；二是溶剂 / 试剂不匹配，需频繁切换溶剂，削弱绿色化学优势；三是气体依赖性反应（如氢化）的压力控制繁琐；四是yiran气体（如 H?）的安全风险。

此前，行业提出的解决方案均存在明显短板：均相微反应器级联虽反应快，但适用范围窄；微填充床反应器串联需频繁重装催化剂，操作复杂；固相流动系统则面临溶剂依赖性树脂溶胀问题。因此，开发兼具兼容性、灵活性与经济性的混合流动系统，成为突破连续合成技术瓶颈的关键。

μPBRs-μTRs 的创新策略

针对性解决传统串联流动合成中 “反应条件不兼容、操作复杂、安全性低" 等核心问题，研究团队创新性地将微填充床反应器（μPBRs）与微管式反应器（μTRs）串联，构建功能分工、优势协同的混合流动平台。并从反应器设计、反应条件筛选到工艺放大，构建了完整的混合流动合成研究体系，具体方法如下：

1. 反应器系统搭建与参数设定

μPBRs 设计：填充 Pd/C、Ni 等非均相催化剂，采用 PFA（全氟烷氧基烷烃）材质 tubing（内径 1.6 mm 或 4.8 mm），根据气 - 液流动特性公式计算停留时间，控制反应压力（如氢化反应 0.8 MPa）和温度（60-130℃），并集成氢气自动分离装置，避免下游气体干扰。

μTRs 设计：选用内径 50-3000 μm 的石英或 PFA 微管，搭配微混合器（增强液 - 液 / 气 - 液混合），通过高精度泵控制流速（如 20 mL/min），结合在线温度传感器调控反应温度（如酰胺偶联 90℃、溴化反应 130℃），针对低溶解度底物（如 5b）采用循环流动设计，延长反应接触时间。

系统集成：通过阀门和连接管将 μPBRs 与 μTRs 串联，实现 “硝基还原（μPBRs）→还原胺化（μPBRs）→酰胺偶联（μTRs）→酯水解（μTRs）" 的无缝衔接，中间无需离线处理，同时配备在线取样口用于反应监控（如 NMR 跟踪中间体生成）。

2. 反应条件筛选与优化策略

溶剂筛选：针对 N - 酰基 - N - 烷基苯胺中间体（5a、5b），分别测试甲苯、乙腈、EtOAc-EtOH（30:1, v/v）等溶剂，评估其对各步反应兼容性（如氢化反应效率、酰胺偶联收率）的影响，最终确定 5a 用甲苯、5b 用乙腈作为 “通用溶剂"，减少溶剂切换步骤。

关键试剂与催化剂优化：在亚磺酸盐脱卤反应中，筛选相转移催化剂（PTC），对比季铵盐与二苯并 - 18 - 冠 - 6 的催化效果，发现后者可将收率提升 15%；在溴化反应中，以 N - 溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴源，测试乙腈、甲苯等溶剂替代 DMF 的可行性，确定 130℃下乙腈为较优选择（转化率 100%）。

双活化策略开发（针对杀虫剂合成）：针对胺 6（十氟苯胺衍生物） 亲核低的问题，设计 “酰氯原位生成 + 碱介导脱质子" 双活化方法，筛选 SOCl?用量（1.0 mol/L）、碱种类（LiHMDS、NaHMDS）及反应温度（100-130℃），通过控制变量法确定较优条件。

3. 工艺放大与性能验证

小试验证：在毫升级反应器中（μPBRs 体积 60 mL、μTRs 体积 60 mL），完成 5a、5b 及中间体 6 的合成，验证各步反应收率和时间稳定性（连续运行 24 小时）。

中试放大：将亚磺酸盐脱卤反应的 μTRs 内径从 1.6 mm 扩大至 4.8 mm（体积 720 mL），保持流速和温度不变，测试产量提升效果（从 21.3 g / 天增至 1.5 kg / 天），同时监测反应 pH（维持 5-6）和产物纯度（HPLC 检测 > 98%）。

对照实验：针对每一步关键反应，设置间歇反应对照组（相同底物、试剂用量），对比流动系统与传统方法在收率、时间、溶剂毒性等方面的差异（如 Cyproflanilide 的酰胺偶联步骤，流动系统收率 90%、时间 7.5 分钟，间歇反应收率 19%、时间 3 小时），验证流动系统的性能。

混合流动系统的应用

研究以 “N - 酰基 - N - 烷基苯胺类药效团（药物 / 农用化学品核心结构）" 和两种杀虫剂（Cyproflanilide、Broflanilide）为合成目标，验证了混合流动系统的有效性，关键结果如下：

1. N - 酰基 - N - 烷基苯胺的 4 步串联合成（硝基还原→还原胺化→酰胺偶联→酯水解）

底物 1（5a，Cyproflanilide 中间体）：以甲苯为溶剂，总反应时间 15.5 分钟，收率 87%，远优于传统间歇合成（>9 小时，收率 86%）；

底物 2（5b，Broflanilide 中间体）：优化为乙腈作 “通用溶剂"，总反应时间 13.8 分钟，收率 84%，解决了间歇合成中 “溶剂不兼容导致的收率低（69%）" 问题；

核心突破：μPBRs 的非均相加氢步骤兼容后续均相反应的溶剂体系，无需溶剂切换，且催化剂无溶出。

2. 杀虫剂关键中间体 6 的 2 步合成（亚磺酸盐脱卤→溴化）

亚磺酸盐脱卤（水 / 油 biphasic 反应）：加入二苯并 - 18 - 冠 - 6 作为相转移催化剂（PTC），实现冠醚促进该类反应；流动系统中反应 1.5 小时，收率 85%，而间歇反应需 8.5 小时且收率仅 68%；放大后产量达 1.5 kg / 天（4.8 mm 内径微管反应器），pH 稳定在 5-6，无需持续滴加碱中和；

溴化反应：用乙腈（130℃）替代传统高毒溶剂 DMF，30 分钟内转化，产物 6 收率 98%，解决了 “DMF 毒性和难回收" 问题。

3. 两种杀虫剂的 8 步全流程合成

Cyproflanilide：通过 “酰氯原位生成（130℃，30 分钟）+ 碱介导脱质子" 双活化策略，流动系统收率 90%（间歇反应收率仅 19%），生产效率 3.9 g / 小时；

Broflanilide：针对底物 5b 溶解度差的问题，采用循环流动反应器生成酰氯，后续酰胺偶联 7.5 分钟完成，收率 86%（间歇反应收率 45%）；

绿色化学指标优化：避免使用氯代溶剂、DMF 等有毒试剂，氢气替代传统金属还原剂（如 Fe/Zn），减少酸性废料生成，热 / 质传递效率提升降低热失控风险。

研究结论和意义

本研究通过 μPBRs-μTRs 混合策略，实现了连续多步流动合成中 “非均相 - 均相 - 双相" 反应的高效兼容，其核心价值体现在几个层面：

技术突破：提出 “混合反应器集成" 的新策略，为多步流动合成的反应兼容性问题提供通用解决方案；

应用落地：实现环丙氟虫胺和溴虫氟苯双酰胺的八步连续流动合成，产物产率与纯度均优于传统工艺，为农用化学品连续生产提供可复制的工业化方案，有望推动行业降本增效（如溴虫腈生产周期缩短 90%，成本降低 30% 以上）。

方法学启示：验证了混合反应器系统在溶剂适应性、催化剂固定化、工艺集成度上的优势，为药物及农化品连续制造提供新方向，助力行业向 “绿色、高效、连续" 转型。

未来，随着该系统在更多复杂分子合成中的应用，以及自动化在线监测技术的整合，连续多步流动合成有望成为医药与农用化学品制造的主流技术，推动行业进入 “微反应器驱动的连续生产时代"。

主要图表

1、Figure 2：展示 Cyproflanilide 中间体 5a（15.5 min，87% 收率）和 Broflanilide 中间体 5b（13.8 min，84% 收率）的 4 步串联流动合成，凸显较传统间歇合成的效率优势。

2、Figure 3：拆解两种杀虫剂关键步骤 —— 亚磺酸盐脱卤（流动 1.5 h 85% 收率 vs 间歇 8.5 h 68% 收率）、溴化（乙腈替代 DMF，30 min 98% 收率）及最终偶联（收率 90%/86%），量化流动系统优势。

3、Table 2：从收率、时间、溶剂等 6 维度对比流动与间歇合成，如 5a 流动 15.5 min 87% 收率 vs 间歇 > 9 h 86% 收率，直观体现流动系统综合优势。

4、Supplementary Table 1：流动实验设备信息表，其中，注射泵、柱塞泵、氢气发生器、催化剂评价装置为欧世盛提供的设备。

5、Supplementary Figure 7-9：分别展示 4 步串联流动合成的整体装置、微填充床模块与微管模块，标注各模块的温度、压力、流速等关键参数，完整呈现从硝基还原到酯水解的全流程设备配置。其中包含欧世盛提供的氢气发生器/催化剂评价装置等核心组件以及射泵/柱塞泵。

参考文献

论文DOI：10.1021/jacsau.5c00771